FTO (rs1121980/rs9930506)
L’obesità è una malattia multifattoriale determinata da fattori ambientali e genetici. Nell’obesità umana il contributo genetico nella maggior parte dei casi è dovuto ad un difetto multigenico. L’avvento del metodo GWA (Genome Wide Association) nello studio delle basi genetiche del BMI (body mass index) ha condotto a nuove conoscenze sui fattori predisponenti l’obesità. FTO (Fat Mass- And Obesity-Associated Gene) è il gene che negli ultimi anni ha ricevuto molta attenzione nel campo della ricerca perché sembra avere una correlazione genetica diretta con l’obesità. La sua espressione genica è elevata in sede ipotalamica e il livello di questa espressione è regolata dall’introito calorico.
FTO risulta quindi essere il primo gene inequivocabilmente associato al BMI, intervenendo nei circuiti ormonali attivi a livello cerebrale nel controllo delle sensazioni di appetito e sazietà. Considerando il forte legame tra FTO e l’obesità, non sorprende la presenza di una correlazione fra il gene stesso e il diabete mellito, conoscendo l’esistenza di un forte legame tra obesità e diabete mellito. Ne deriva pertanto che il gene FTO influenza ben due su quattro dei fattori alla base della diagnosi della sindrome metabolica. La variante genetica rs1121980, in cui si ha una sostituzione a livello dell’introne 1 del gene di una C (citosina, allele maior) con una T (timina, allele minor), è stata associata ad una predisposizione all’obesità con un odds ratio per gli eterozigoti (C/T) pari a 1.67 ed ad un odds ratio del 2.75 per gli omozigoti TT.
Gli individui TT, omozigoti per la variante genica, presentano infatti livelli alterati circolanti dell’ormone grelina, un elemento centrale del controllo neuroendocrino dell’omeostasi energetica. Un’ulteriore conferma è giunta dall’esame dell’attività cerebrale attraverso risonanza magnetica. Rispetto ai soggetti in possesso della variante comune CC del gene FTO, la condizione genetica TT correlava, infatti, con un tipo di attivazione differente nelle aree cerebrali deputate alla processazione delle sensazioni di appagamento in risposta alla vista di immagini raffiguranti cibo. Analogamente accade con la variante genetica rs9930506 in cui si ha una sostituzione a livello dell’introne 1 del gene di una A (adenina, allele maior) con una G (guanina, allele minor), ed è stata associata ad una predisposizione all’obesità con un incremento di circa 1.3 unità di BMI negli omozigoti GG rispetto a quelli AA. Gli individui GG omozigoti per la variante genica, presentano anch’essi livelli alterati circolanti dell’ormone grelina e rispetto ai soggetti in possesso della variante comune AA del gene FTO, la condizione genetica GG produceva il medesimo risultato già descritto per la condizione TT di rs1121980. Il nesso tra il gene FTO e obesità sembra essere dunque piuttosto chiaro ormai, come rivelato dall’impatto di alcune sue varianti genetiche sul controllo ormonale del comportamento alimentare e del metabolismo energetico.
MC4R
Il gene per il recettore della melanocortina 4 (MC4) è coinvolto nella omeostasi centrale dell'energia e nella regolazione del peso corporeo. Le prime mutazioni nel gene sono state identificate in soggetti gravemente obesi e più di 34 varianti sono state identificate in casi di obesità. Tutte le mutazioni associate all'obesità sono caratterizzate da una perdita di funzione del recettore e sarebbero presenti nel 3-6% dei soggetti gravemente obesi. La variante V103I (rs2229616), presente nel 3% della popolazione caucasica, che comporta un cambio aminoacidico in posizione 103 (valina - isoleucina), causa invece un guadagno di funzione del recettore e sarebbe quindi protettiva nei confronti dell'obesità con una riduzione di circa 0.48 kg/m2 del BMI (Body Mass Index).
A livello nucleotidico, l'allele più comune è l'allele G, che all'interno della tripletta GTC codifica per l'aminoacido Valina, mentre l'allele raro A porta alla tripletta ATC che codifica per l'aminoacido Isoleucina. L'allele raro A è stato associato ad una riduzione significativa della circonferenza dei fianchi, a una diminuzione dell'emoglobina glicata e ad un aumento del colesterolo HDL. Il rischio per la sindrome metabolica è ridotto nei portatori del raro allele A e nel contempo questi soggetti sono leggermente più magri rispetto agli omozigoti GG.